의학 연구 보고에 사용되는 6가지 가이드라인 및 임상시험 과정

의학 연구는 새로운 의약품과 치료법을 개발하고 시판하기에 앞서 임상시험을 통해 안전성과 효능을 시험하는 아주 중요한 과정으로 독자(reader)와 검토자(reviewer)에게 임상시험의 투명성과 정확성을 알리기 위해 여러 종류의 연구 설계(study design) 가이드라인이 사용되고 있습니다. 이 글은 의학 연구 보고에서 널리 사용되고 있는 6가지 가이드라인 (PRISMA, CONSORT, STROBE, MOOSE, STARD 및 SPIRIT)에 대해 알아보고, 이들의 장점과 단점에 대해 논의해 보겠습니다. 또한 식품의약품안전처의 가이드라인에 따라 임상시험은 무엇이고 진행 과정에 대해서도 알아보겠습니다.

가이드라인의 중요성

연구 결과에 대한 잠재적인 효과를 판단하기 위해 독자는 의학 연구의 진행 방법과 어떤 결과를 얻었는지 정확히 알고 또한 이 결과가 의료분야에 어떠한 영향력을 미쳤는지 쉽게 평가하는 것이 중요합니다. 연구자(researcher)는 자신들의 연구 결과가 어떤 효과를 보였는지 임상시험에 대한 자세한 내용을 저널에 기술해야 하고, 의료진(clinician)은 여기에서 나온 결과를 바탕으로 환자에게 가장 좋은 치료법을 제공하며, 정부 의료관계자(government healthcare provider)는 예방과 치료에 대한 전략을 세우기 위해 도출된 결과를 목적에 맞게 활용합니다.

의학 연구 보고의 투명성과 정확성을 위해 여러 종류의 가이드라인이 소개 되었는데, 현재 EQUATOR 네트워크에서는 의학 연구의 다양한 주제를 다루기 위해 256개의 가이드라인이 등록되어 있습니다.

6가지 가이드라인

– PRISMA : 체계적인 문헌고찰과 메타분석을 위한 보고 가이드라인으로 보고 시스템과 투명성을 높이기 위한 것으로 체계적인 검토를 비판적으로 평가하는데 유용하며, 연구 제목, 초록, 서론, 방법, 결과, 고찰, 기금으로 구성된 27개 항목의 체크리스트(checklist)와 흐름도(flow diagram)로 구성되어 있습니다.

– CONSORT : 경험적 근거(empirical evidence)를 제공하는 700여 개의 연구 자료를 기반으로 연구자, 통계학자를 포함한 연구 방법론자, 역학자, 의학관련 학술지 편집자 등이 참여하서 만든 RCT(무작위배정 임상시험)를 위한 보고 지침으로 무작위배정 임상시험 보고의 질을 향상시키기 위해 개발되었고 연구 제목, 초록, 서론, 방법, 결과, 고찰, 기타 정보로 구성된25개 항목의 체크리스트와 시험대상자 시험에 참여한 과정을 도식화한 흐름도로 구성되어 있습니다.

– STROBE: 코호트 연구, 환자-대조군 연구, 단면 연구와 같이 관찰연구(observational study) 보고의 질을 향상시키기 위해 개발되었고, 각 연구마다 22개 항목의 체크리스트를 바탕으로 연구 결과에 대한 투명성과 정확성을 더욱 비판적으로 해석할 수 있습니다.

– MOOSE: 관찰연구의 메타 분석(meta-analysis) 보고를 위한 가이드라인으로 연구자가 수행한 역학 메타 분석을 향상시키기 위해 연구 배경, 전략, 방법, 결과, 고찰, 결론으로 구성된 35개 항목의 체크리스트와 흐름도로 구성되어 있습니다.

– STARD: 편견이 배제된 정확한 진단(diagnosis) 결과 보고를 위해 개발되었고, 연구 제목/초록/핵심단어, 서론, 방법, 결과, 고찰로 이루어진 25개 항목의 체크리스트와 환자 모집과 시험 순서에 대한 정보가 포함된 흐름도로 구성되어 있습니다.

– SPIRIT: 임상시험 계획서에서 일차 결과, 치료 배정, 눈가림 같은 무작위배정 정보를 보완하기 위해 2007년에 개발된 가이드라인으로 투약 정보, 서론, 방법, 윤리 및 배포로 구성된 33개 항목의 체크리스트로 구성되어 있습니다. 또한,  SPIRIT는 임상시험 수행과 보고의 투명성을 보장하기 위해 시작 전에 임상시험 계획서를 의무적으로 등록(clinicaltrials.gov)해서 임의로 변경하지 못하게 합니다.

가이드라인의 장점과 단점

위에서 기술한 가이드라인이 적용되면서 의학 연구 보고의 질이 놀랍도록 향상되었는데, 특히, 가이드라인을 적용하는 방법에 따라 변경되었습니다.

현재까지 다양한 가이드라인이 소개되었지만, 여기에서 의도한 대로 지켜지지 않기 때문에 보고에 대한 투명성과 정확성이 아직도 완전하지 않습니다. 두 번째는 검토 윤리 기준을 평가하는 동료 검토자(peer reviewer)용 출판윤리위원회(COPE) 9의 윤리 가이드라인인데, 검토 과정에서 동료 검토자가 지켜야하는 기본 윤리와 기준을 설명한 COPE 가이드라인입니다. 마지막으로 지금까지 축적된 결과를 바탕으로 가이드라인이 주기적으로 평가되고 업데이트 되어야 하지만, 아직까지 사전 정의된 전략이 완성되지 않았습니다.

임상시험

전 세계적으로 의약품의 규제 방향과 수준을 결정하는 국제 회의인 의약품규제조화위원회(ICH, international council for harmonisation)는 임상시험을 ‘연구 대상 물질의 임상적, 약리학적, 기타 약력학적 효과를 발견하거나 증명하기 위해, 연구 대상 물질의 이상반응을 찾아내기 위해, 안전성과 효과를 확인할 목적으로 연구 대상 물질의 흡수, 분포, 대사, 배설을 연구하기 위해 인간을 대상으로 시도하는 조사’라고 정의했습니다. 즉 임상시험은 신약의 효과를 증명하기 위해 인간을 대상으로 시도하는 조사라고 할 수 있는데요, 이러한 임상시험은 아직 확실한 효과를 확인할 수 없는 약품을 사용하기 때문에 참여하는 피험자(subject)의 안전을 최우선의 목적으로 하고 있으며 그 절차가 더욱 복잡하고 정교해지는 양상을 보이고 있습니다. 신약개발에 통상 10~15년의 기간이 걸리고 수천억 원의자금이 필요한 장기 레이스입니다.

신약 개발 과정은 다음과 같이 6단계로 구성됩니다. 1) 신약 후보 물질을 도출하기 위한 탐색, 2) 전임상 시험, 3) 임상시험허가신청, 4) 임상시험, 5) 신약허가신청, 6) 시판, 시판 후 사용성적조사 혹은 시판 후 안전성조사. 전임상시험의 경우 사람에 대한 후보물질의 효과를 확인하기 전에 동물 모델을 대상으로 실험을 수행하는 단계를 의미하며, 이 단계에서도 사람을 대상으로 하는 임상시험 단계와 마찬가지로 효과와 부작용 등의 자세한 결과들을 검토합니다. 신약 개발 과정이 곧 임상시험이라고 불릴 만큼 임상시험은 신약의 개발 과정 중 가장 중요한 단계라고 할 수 있습니다.

임상시험도 신약 개발과 마찬가지로 다음과 같이5단계로 구성되어 있습니다. 1) 제1상 임상시험: 임상약리시험, 2) 제2상 임상시험: 치료적 탐색 임상시험, 3) 제3상 임상시험: 치료적 확증 임상시험, 4) 제4상 임상시험: 치료적 사용 임상시험, 5) 기타 임상시험 단계: 제0상 임상시험.  임상 제1상은 전임상시험에서 동물에게 시험한 신약을 사람에게 최초로 평가하게 되는 과정이기 때문에 안전성을 검증하는데 첫 번째 목표를 두고 시행합니다. 임상 제2상의 경우 실험 약물이나 치료법의 부작용을 규명하고 안전한 용량 범위를 설정하기 위해 진행하는 단계입니다. 주로 제1상이 성공하게 되면 어느 정도 양을 투입해야 효능이 최고치를 달성하는지 등을 검증하게 됩니다. 임상 제3상은 제약회사에서 개발한 약의 효능이 나타나는 것으로 확인된 후 많은 환자들을 모집해 효과와 안전성을 마지막으로 검증하는 단계입니다. 임상 제4상은 제3상까지 끝난 후 안정성과 효능이 입증되면 시판 허가가 떨어지게 되는데 이때 장기간 복용한 환자에서 발생할 수 있는 부작용을 확인해 안정성과 효능을 다시 입증하는 단계입니다. 허가를 받았더라도 임상이 끝난 것이 아니라, 추가적인 임상시험을 통해 효능과 안전성 데이터를 더 많이 확보한 약이라면 믿고 복용할 수 있습니다. 이러한 임상시험의 각 단계들은 임상시험이 계획대로 진행되는지를 점검하는 임상시험 시험자(investigator)의 주도로 진행됩니다. 시험자는 안전하고 적절히 시험을 실시할 수 있도록 자격 요건을 갖춘 적절한 수의 시험담당자, 적합한 장비 및 시설 등을 확보하고 시험 과정 중 다양한 의사결정을 책임집니다. 임상시험을 주도하는 임상시험기업은 신약을 개발하는 기업(sponsor)의 요구사항을 바탕으로 참여자들을 모집해 실질적인 임상시험의 각 단계들을 진행합니다. 

임상시험에서 발생할 수 있는 문제점

– 위약 효과(placebo effect)

임상시험에서 문제가 될 수 있는 것이 바로 위약효과입니다. 위약효과는 효과가 없는 가짜 약이나 인위적인 치료법을 환자에게 제안하였는데, 환자의 긍정적인 믿음으로 인해 병세가 호전되는 현상입니다. 신약을 개발할 때 나타나는 위약효과는 11~18%로 약의 효능이 부풀려질 수도 있습니다. 이 때문에 임상시험에 사용하는 약이 실제 임상 효과가 있음을 보이기 위해 가짜 약을 투여한 집단과 진짜 약을 투여한 집단의 상대적 효과를 비교하는 절차를 거치기도 합니다.

– 이상반응(adverse event)

임상시험에서는 불가피하게 부작용이 발생할 수 있습니다. 이러한 부작용이 발생할 상황에 대비하여 임상시험을 담당한 기관(site)에서는 예상되는 부작용을 반드시 피험자에게 고지해야 하며 피험자는 기관에서 보고한 부작용에 따른 대응에 대한 기록들을 확인해보는 것이 중요합니다. 부작용이 생겼다는 것을 신속히 알기 위해서는 주기적으로 내원하여 검진받는 것이 가장 좋습니다. 부작용이 발생할 경우 의약품 임상시험 관리기준(KGCP)에 따라 적절한 조치와 보상이 이루어지며, 이러한 피험자의 권리 및 복지를 위해서 기업들은 생명윤리 및 안전에 관한 법률(IRB)을 준수해야 합니다.

​결론

의학 연구에서 보고 가이드라인의 목적은 정확성과 투명성에 기반해 임상시험 결과를 토대로 저자가 따라야 하는 가이드라인을 개발하는 것입니다. 일부에서는 이것을 잘 지키고 있지만, 더 나은 개발을 위해 저자, 검토자, 편집자가 함께 시간을 갖고 더 많은 노력을 기울여야 할 때입니다.

 

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